Zastosowanie immunoterapii CAR-T przed operacją usunięcia guza mózgu jest znacznie skuteczniejsze niż jej zastosowanie po operacji – informuje „Nature Communications”.
Glejak wielopostaciowy pozostaje jednym z najgroźniejszych nowotworów mózgu – pięć lat przeżywa tylko 5 proc. pacjentów. Zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami, leczenie pierwszego rzutu polega na operacyjnym usunięciu jak największej ilości tkanki nowotworowej.
Jak jednak wykazali szwajcarscy naukowcy z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG), operacyjne usunięcie glejaka uruchamia proces naprawy tkanek, który jeszcze bardziej utrudnia walkę z resztkowym guzem.
Podając myszom laboratoryjnie zmodyfikowane komórki odpornościowe – komórki CAR-T – przed, a nie po operacji, zespół osiągnął bezprecedensowo trwałą kontrolę guza.
Terapie komórkami CAR-T polegają na pobraniu własnych komórek odpornościowych pacjenta, a następnie zmodyfikowaniu ich w laboratorium, aby mogły rozpoznawać, atakować i eliminować komórki nowotworowe.
Do tej pory badania kliniczne testujące komórki CAR-T w leczeniu glejaka wielopostaciowego miały na celu podawanie ich po operacji.
– Jednak sam zabieg chirurgiczny nie jest neutralny ani dla układu odpornościowego, ani dla mikrośrodowiska guza, które będzie dążyć do obrony guza przed tym atakiem – wyjaśnił Denis Migliorini, adiunkt w UNIGE oraz kierownik Zakładu Neuroonkologii HUG, który kierował badaniami.
Jak opisał, naukowcy chcieli zbadać z jednej strony, czy podanie komórek CAR-T przed operacją zmienia skuteczność leczenia, a z drugiej, czy można zidentyfikować najskuteczniejsze markery immunosupresji.
Immunoterapia CAR-T przed operacją guza mózgu
Wykorzystując dwa mysie modele wiernie odzwierciedlające chorobę u ludzi, naukowcy przeanalizowali mechanizmy odpornościowe działające w mikrośrodowisku guza po operacji i bez niej, a także ich wpływ na nawrót nowotworu.
Jak wykazali, mechanizm naprawy tkanek, który uruchamia się po operacji, prowadzi do nadekspresji białka TREM2, markera immunosupresyjnych makrofagów, które pojawia się w dużych ilościach w mikrośrodowisku guza. Poziom tego białka odzwierciedla zdolność do tłumienia przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.
TREM2, nadmiernie obecny w guzie już przed operacją, dodatkowo zwiększa swoją odpowiedź na ranę wywołaną chirurgicznie i wywołuje masową odpowiedź makrofagów, która neutralizuje komórki odpornościowe zwalczające raka.
Naukowcy postanowili sprawdzić, czy podanie komórek CAR-T przed operacją (a nie po niej) może pomóc uniknąć reakcji neutralizującej wysiłki walczącego z nowotworem układu immunologicznego.
Opracowano komórki CAR-T specyficznie ukierunkowane na TREM2 i wprowadzone w modelu mysim bezpośrednio do jamy pooperacyjnej podczas operacji. W połączeniu z innym rodzajem komórek CAR-T ukierunkowanych na komórki nowotworowe poprzez specyficzny marker GD2, komórki te były w stanie neutralizować makrofagi hamujące odporność.
Podawane przed operacją, a nie po niej, komórki CAR-T ukierunkowane na GD2 zachowały zdolność do atakowania guza i osiągnęły znacznie lepszą kontrolę choroby. W połączeniu z komórkami CAR-T ukierunkowanymi na TREM2, wprowadzonymi do jamy po resekcji, dodatkowo wydłużyły przeżycie.
– Komórki CAR-T przesuwają guz w kierunku środowiska bardziej sprzyjającego odpowiedzi immunologicznej, z większą liczbą cząsteczek sprzyjających zapaleniu i śmierci komórek nowotworowych – opisuje Migliorini.
Kolejne badania potwierdziły te obserwacje na tkankach ludzkich. Korzystając z platformy opracowanej we współpracy z oddziałami neurochirurgii i neuropatologii udało się hodować próbki guza pobrane bezpośrednio na sali operacyjnej i odtworzyć w tej tkance efekt obserwowany u myszy.
Zespół z Genewy planuje rozpocząć w przyszłym roku pierwsze badanie fazy 1 na ludziach, z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą.
– To badanie ma na celu przede wszystkim wykazanie bezpieczeństwa komórek CAR-T po operacji i radiochemioterapii – sprecyzował Migliorini.
I dodał:
– Na podstawie naszych danych będziemy mogli zmodyfikować protokół, aby uwzględnić badanie, w którym terapia CAR-T byłaby podawana przed operacją.
autor: Paweł Wernicki
Źródło: Serwis Nauka w Polsce – naukawpolsce.pl
PRZEJDŹ DO: STRONA GŁÓWNA
