Prof. Sebastian Giebel: CAR-T – co trzeba o niej wiedzieć?

CAR-T to obecnie najnowocześniejsza, najbardziej zaawansowana technologicznie forma immunoterapii, czyli próby wykorzystania mechanizmów naszego układu odpornościowego do walki z nowotworami. Co trzeba wiedzieć na temat technologii CAR-T?

Polecamy artykuł eksperta, który przygotował prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel – specjalista hematologii i transplantologii klinicznej, specjalista chorób wewnętrznych, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Państwowego Instytutu Badawczego w Gliwicach, prezes Stowarzyszenia Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych oraz wiceprezes Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków.

Publikacja pochodzi z Głosu Pacjenta Onkologicznego 4/2025 – czasopisma Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych (glospacjenta.pl).

Co trzeba o niej wiedzieć o CAR-T ?

CAR-T (ang. Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) polega na tym, że pobiera się z krwi pacjenta limfocyty T, czyli najbardziej wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego. Następnie w laboratoriach modyfikuje się je genetycznie, wszczepiając im gen, dzięki któremu mogą rozpoznawać komórki nowotworowe i walczyć z nimi. Po takiej
obróbce, stymulacji, namnożeniu, zmodyfikowane komórki trafiają z powrotem do krwiobiegu pacjenta, gdzie rozpoznają i niszczą komórki nowotworowe.

Co niezwykle istotne, kontakt z nowotworem sprawia, że nie tylko namnażają się w organizmie chorego, ale mogą przetrwać w nim miesiące, a nawet lata, pełniąc rolę żywego leku – strażnika, który chroni go przed nawrotem nowotworu.

Ta technologia do tej pory ma zastosowanie głównie w leczeniu nowotworów hematologicznych. Wiodącymi wskazaniami są chłoniaki nie-Hodgkina wywodzące się z limfocytów B i ostra białaczka limfoblastyczna. W ostatnich latach terapia CAR-T została również zarejestrowana w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. W tym wskazaniu póki co nie ma jeszcze refundacji w Polsce, ale spodziewamy się, że nastąpi ona w najbliższych miesiącach.

WARTO WIEDZIEĆ: WSKAZANIA DO TERAPII CAR-T

Czy jest szansa, by CAR-T znalazły zastosowanie w leczeniu guzów litych?

Badań nad zastosowaniem CAR-T w leczeniu nowotworów litych toczy się na świecie bardzo dużo, najwięcej w Chinach i w Stanach Zjednoczonych. Trzeba jednak pamiętać, że tutaj cel jest trudniejszy, ponieważ nowotwory lite cechują się większą różnorodnością, jeżeli chodzi o ich cechy antygenowe. W obrębie jednego nowotworu, w obrębie jednego guza te komórki się między sobą różnią.

Po drugie, trudno jest znaleźć taki cel, który będzie odróżniał je od normalnych komórek organizmu. Poza tym trudniej jest limfocytom CAR-T dotrzeć do wszystkich komórek nowotworowych – penetracja do nowotworu litego jest trudniejsza niż w przypadku nowotworów hematologicznych. Kolejnym problemem jest też to, że nowotwory lite cechują się nieprzyjaznym dla limfocytów mikrośrodowiskiem. Występuje tam szereg bodźców, które je wyhamowują i powodują, że te limfocyty tracą ochotę do walki. Po stronie badaczy mamy dużą determinację i nowoczesną technologię, więc mamy nadzieję, że kolejne próby próby modyfikacji genetycznych doprowadzą nas jednak do sukcesu.

Nowoczesna inżynieria dotyczy bowiem już nie tylko wszczepiania genu dla receptora, ale też różnych mechanizmów pobudzających limfocyty T, chroniących je, powodujących, że one są bardziej agresywne i z większą skutecznością mogą atakować wroga. Stąd uważa się, że nowotwory lite będą w perspektywie bardzo szerokim polem zastosowania terapii CAR-T.

Czy CAR-T to tylko onkologia?

Liczba potencjalnych zastosowań terapii CAR-T jest dużo większa. Okazało się, że mogą one być wykorzystane na przykład w leczeniu chorób reumatologicznych, czyli chorób z autoagresji, gdy układ odpornościowy walczy z własnym organizmem. Przykładem takiej choroby jest toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa czy miopatie zapalne.

Terapia CAR-T może pozwolić na „reset” układu odpornościowego, czyli usunięcie błędu, którym jest autoagresja i odtworzenie układu odpornościowego na nowo – już bez niego. Pierwsze doświadczenia w tym zakresie zostały opublikowane w 2024 roku, wskazując na niezwykle dużą skuteczność tej terapii. W tej chwili toczą się badania kliniczne, które mają to zweryfikować.

Wierzymy również, że terapia CAR-T prędzej czy później znajdzie zastosowanie także w leczeniu nowotworów litych, takich jak rak jelita grubego, rak piersi, rak płuca czy czerniak. Prace w tym zakresie również są w toku. Na świecie prowadzi się obecnie kilkaset badań klinicznych, których celem jest weryfikacja hipotezy o potencjalnej skuteczności tej terapii w takich rozpoznaniach.

Kto może skorzystać z CAR-T?

Terapia CAR-T w Polsce jest refundowana u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Mogą z niej skorzystać pacjenci z opornymi postaciami choroby, gdy standardowe leczenie nie doprowadziło do wyleczenia, czyli albo mamy oporność, brak reakcji na chemioterapię, albo też po uzyskaniu remisji choroba nawraca.

Drugim wskazaniem są chłoniaki nie-Hodgkina (NHL – grupa nowotworów złośliwych układu limfatycznego, wywodzących się z limfocytów B, T lub NK), a w szczególności chłoniak rozlany z dużych komórek B. Tutaj terapia CAR-T jest dostępna od drugiej linii, gdy mamy do czynienia z pierwotną opornością, brakiem odpowiedzi na wstępną chemioterapię bądź też gdy choroba nawraca w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Jeżeli do nawrotu dochodzi po czasie dłuższym niż rok, to CAR-T podajemy dopiero w linii trzeciej.

PRZECZYTAJ: CZY CAR-T JEST REFUNDOWANE?

Czy CAR-T zawsze jest skuteczna?

W wymienionych wyżej jednostkach chorobowych CAR-T jest na pewno najbardziej skuteczną formą leczenia ratunkowego – jesteśmy w stanie doprowadzić do remisji czy do wyleczenia u chorych, u których wszelkie inne formy terapii nie mają szans powodzenia albo zostały już zastosowane i okazały się nieskuteczne.

Musimy jednak pamiętać, że choć CAR-T daje nam bardzo dużo w porównaniu z innymi metodami leczenia, to nie jest to skuteczność 100 proc. – w przypadku chłoniaków i białaczek sięga ona około 40-50 proc.

Jakie są skutki uboczne takiej terapii?

Wśród typowych dla CAR-T powikłań mamy na przykład zespół uwalniania cytokin czyli tzw. burzę cytokinową, o której sporo mówiło się w czasie pandemii w kontekście COVID-19.

Komórki CAR-T pod wpływem kontaktu z nowotworem mnożą się, ale niestety jednocześnie wydzielają szereg substancji, które powodują uogólniony stan zapalny organizmu. Najczęstszym objawem, który towarzyszy burzy zapalnej jest gorączka, ale u około 20 proc. pacjentów dochodzi również do zaburzeń oddychania i zaburzeń krążenia, które mogą wymagać pobytu na oddziale intensywnej terapii.

Drugim typowym powikłaniem terapii CAR-T jest neurotoksyczność. Substancje wydzielane przez komórki CAR-T mogą wpływać na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego i powodować przejściowe zaburzenia funkcji poznawczych, czyli dezorientację, zaburzenia pamięci, niemożność rozpoznawania przedmiotów, a nawet śpiączkę, co czasem również wymaga pobytu na oddziale intensywnej terapii. Neurotoksyczność obserwujemy u kilku-kilkunastu procent pacjentów. Na szczęście prawie zawsze ma charakter odwracalny. Mija po dwóch, trzech dniach.

Te powikłania są nam już dobrze znane i zostały opracowane odpowiednie algorytmy postępowania tak, żeby z jednej strony zmniejszyć ryzyko ich wystąpienia, a drugiej – jeżeli one wystąpią, to żeby trwały jak najkrócej i jak najszybciej zostały
opanowane.

W ilu ośrodkach w Polsce stosuje się tę terapię?

W tej chwili w Polsce jest 15 ośrodków, które mają uprawnienia do stosowania terapii CAR-T. By móc ją prowadzić potrzebna jest nie tylko zgoda Ministerstwa Zdrowia, ale też, zgodnie z wymogami Unii Europejskiej ośrodek chcący zajmować się takim leczeniem musi poddać się ocenie (certyfikacji) ze strony producentów terapii CAR-T, żeby zagwarantować jak najwyższą jakość i jak największe bezpieczeństwo.

Ilu pacjentom podano CAR-T w Gliwicach?

Jak dotąd 75 chorym. Większość z nich to pacjenci z agresywnymi chłoniakami, ale też z ostrą białaczką limfoblastyczną. Pierwsze podanie terapii CAR-T w Gliwicach miało miejsce w styczniu 2020 roku, a więc minęło już prawie 5 lat. Pacjentka chorowała na chłoniaka agresywnego z dużych komórek B i wyczerpaliśmy już wszystkie dostępne wówczas opcje leczenia, między innymi wiele linii chemioterapii. To była taka nawrotowa, oporna postać choroby. Dzięki CAR-T uzyskaliśmy remisję, która trwa do dzisiaj.

ZOBACZ: ŚCIEŻKA PACJENTA PODDANEGO LECZENIU CAR-T

A jak i gdzie te komórki są tworzone?

Pobranie komórek odbywa się w ośrodku leczącym, a następnie są one przekazywane, przez odpowiedniego kuriera, do laboratorium firmy farmaceutycznej (w tej chwili najczęściej trafiają do Holandii) i tam są uzbrajane. Taki proces modyfikacji genetycznej i kontroli jakości trwa najczęściej około trzech tygodni. Po tym czasie, w formie zamrożonej, wracają do
ośrodka leczącego.

Logistyka tej terapii jest bardzo złożona i cała procedura jest niezwykle angażująca dla wielu osób. Z jednej strony, co oczywiste, angażuje lekarzy – hematologów, ale też anestezjologów, konsultantów neurologii, jak i zespół pielęgniarski, ale również pracowników laboratorium, banku komórek krwiotwórczych, apteki. Cały sztab ludzi ściśle współpracuje ze sobą, by taka terapia mogła być zastosowana.

Jaka przyszłość rysuje się przed tą technologią?

Obecnie wyraźnie rysują dwa kierunki rozwoju. Pierwszy to tak zwana produkcja Academic Cells czyli dążenie do tego, by duże ośrodki akademickie dysponowały odpowiednimi laboratoriami i mogły wytwarzać terapię CAR-T na miejscu. To na pewno bardzo obniżyłoby koszty i ułatwiłoby logistykę. Nie jest to proste zadanie, bo jest to najbardziej zaawansowana w tej chwili technologia w medycynie i wymaga nie tylko odpowiedniego wyposażenia i i spełnienia szeregu restrykcyjnych warunków, ale też wiedzy i umiejętności, w jaki sposób to robić. Wydaje się, że to nie jest bardzo odległa perspektywa, ale wciąż jeszcze nie jesteśmy do końca na nią gotowi.

Jak do tej pory w Polsce mamy tylko jeden tylko przykład CAR-T produkowanych na bazie akademickiej. Jest to produkt, który powstaje w na Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu, gdzie mamy jak dotąd jednego pacjenta leczonego z zastosowaniem takiego akademickiego produktu.

Drugim kierunkiem rozwoju tej technologii są działania, których celem jest zastąpienie komórek pochodzących z krwi pacjenta komórkami pochodzącymi od zdrowych dawców-ochotników. Takie rozwiązanie jest dużo trudniejsze technologicznie, ponieważ konieczna jest dużo bardziej złożona obróbka genetyczna, by zapobiec innym powikłaniom oprócz tych, o których mówiłem. Zaletą takiego rozwiązania jest stworzenie produktu uniwersalnego, który moglibyśmy mieć „na półce”, byłby dostępny od ręki i możliwy do podania w dowolnym momencie.

PRZEJDŹ DO: STRONA GŁÓWNA