Terapia CAR-T (ang. Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T) to adoptywna immunoterapia komórkowa, wykorzystująca autologiczne limfocyty T, które w warunkach ex vivo podlegają modyfikacji genetycznej prowadzącej do ekspresji receptora CAR (ang. Chimeric Antigen Receptor, CAR) specyficznego dla antygenu guza nowotworowego.
Zarejestrowane wskazania do terapii CAR-T obecnie obejmują nowotwory hematologiczne, wywodzące się z limfocytów B: ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B, chłoniaki nieziarnicze z komórek B, szpiczak plazmocytowy. W artykule przedstawiono terapię CAR-T stosowaną w leczeniu chłoniaków w Polsce.
Poniższy tekst ukazał się w Raporcie Indywidualizacja terapii – podstawą optymalizacji leczenia pacjentów hematologicznych, All.Can, maj 2026.
autor: prof. dr hab. n. med. Lidia Gil
Specjalistka w zakresie hematologii i transplantologii klinicznej. Od 2000 roku pracuje i prowadzi działalność dydaktyczną, a także naukową w Klinice Hematologii, Transplantacji i Terapii Komórkowej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, od 2018 roku jako jej kierownik. W 2019 r. prof. Gil wraz z zespołem przeprowadziła pierwsze podanie terapii CAR-T w Polsce. Terapia CAR-T jest dla prof. Gil nie tylko priorytetem jej naukowych zainteresowań, ale przede wszystkim działań zmierzających do jak najszerszego udostępnienia polskim pacjentom tego przełomowego leku ratującego życie.
Terapia CAR-T w chłoniakach w Polsce
Terapia z wykorzystaniem komórek CAR-T (ang. Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T) jest obecnie jedną z najbardziej nowoczesnych technologii medycznych w hematoonkologii, wykorzystującą, dzięki postępowi w zakresie biologii molekularnej, naturalne immunologiczne mechanizmy przeciwnowotworowe. W procesie leczenia własne, autologiczne limfocyty T pacjenta poddaje się w warunkach ex vivo manipulacji genetycznej, prowadzącej do ekspresji receptora CAR, specyficznego dla antygenu guza nowotworowego.
Tak przeprogramowane limfocyty T, po dożylnym podaniu choremu ulegają ekspansji, rozpoznają komórki nowotworowe i je niszczą. Dotychczas wykorzystywane antygeny jako cele dla zmodyfikowanych limfocytów T to CD19 na limfocytach B i BCMA (ang. B-cell maturation antigen, BCMA) na plazmocytach, co pozwoliło na rejestrację produktów CAR-T do leczenia chłoniaków z komórek B, ostrej białaczki limfoblastyczej B-komórkowej i szpiczaka plazmocytowego. Najwięcej procedur CAR-T na świecie, od momentu rejestracji tej technologii, przeprowadzono w leczeniu chłoniaków agresywnych z komórek B.
W Polsce terapia CAR-T w leczeniu chłoniaków jest refundowana w ramach programu lekowego B.12.FM dla następujących wskazań:
- W 2. linii dla chorych kwalifikujących się do przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych (ang. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplanantion, autoHCT) z pierwotną opornością lub wczesnym nawrotem (<12 miesięcy) po terapii pierwszej linii dla DLBCL NOS (ang. Diffuse Large B-cell Lymphoma Not Otherwise Specified), HGBCL (ang. High Grade B-cell Lymphoma), tFL (ang. Transformed Follicular Lymphoma). Lek: aksykabtagen cyloleucel (Yescarta)
- W 3. lub kolejnych liniach leczenia systemowego dla DLBCL NOS, HGBCL, tFL. Leki: aksykabtagen cyloleucel (Yescarta) i tisagenlecleucel (Kymriah)
- W 3. lub kolejnych liniach leczenia systemowego dla PMBCL (Primary Mediastinal B-cell Lymphoma). Lek: aksykabtagen cyloleucel (Yescarta)
- W 3. lub kolejnych liniach leczenia systemowego dla MCL (Mantle Cell Lymphoma). Lek: breksukabtagen autoleucel (Tecartus)
Potrzeby w tym zakresie dotyczą refundacji terapii CAR-T w leczeniu chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma, FL) oraz kolejnego leku CAR-T: lisocaptagene maraleucel (liso-cel, Brey-anzi). Stosowanie liso-cel w leczeniu chłoniaków wiąże się z wysoką skutecznością i nie wielkim ryzykiem działań niepożądanych. Dodatkowo terapia tym lekiem może być stosowana w leczeniu chłoniaków agresywnych z komórek B w drugiej linii u chorych niekwalifikujących się do autoHCT.
Terapie car-t w leczeniu chłoniaków w badaniach klinicznych i codziennej praktyce klinicznej
Tisagenlecleucel jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych z nawracającym lub opornym chłoniakiem DLBCL, po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego. Leczenie można także prowadzić u chorych z DLBCL powstałym w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego. W opublikowanym badaniu rejestracyjnym JULIET w grupie 93 leczonych chorych całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 52%, a 40% osiągnęło remisję całkowitą (ang. Complete Remission, CR) [1]. Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia 1 roku bez nawrotów wyniosło 65% dla całej populacji i 79% dla chorych z CR, natomiast prognozowane 3-letnie przeżycie całkowite (ang. Overall Survival, OS) wyniosło 36%. W badaniu real-world opublikowanym w 2020 roku OS w okresie 1 roku od zastosowania leczenia wyniosło 70,7%. Lek został również zarejestrowany do leczenia chłoniaka grudkowego na podstawie badania ELARA. U chorych z postacią oporną/ nawrotową FL, po ł2 liniach leczenia, w okresie obserwacji 16,6 miesięcy odsetki odpowiedzi przekroczyły 86%, a remisji całkowitej 69%. Prawdopodobieństwo 2 letniego przeżycia wolnego od progresji (ang. Progression Free Survival, PFS), w wydłużonej obserwacji, wyniosło 87,7%.
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta, axi-cel, Gilead/Kite) to immunoterapia z zastosowaniem genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T skierowana przeciwko CD19, wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym/nawrotowym DLBCL, PMBCL, HGBL i tFL [2]. Badanie rejestracyjne ZUMA-1 objęło 111 chorych i dotyczyło pacjentów po co najmniej 2 liniach leczenia systemowego, obejmującego przeciwciało anty-CD20 i antracyklinę. Odsetek odpowiedzi wyniósł 82%, a CR 54%. Przeżycie całkowite po 18 miesiącach wyniosło 52%. Badania real-life potwierdzają skuteczność leczenia zarówno poniżej, jak i powyżej 65 r.ż. W 2021 roku na pod stawie badania randomizowanego 3 fazy ZUMA-7 axi-cel został zaaprobowany do leczenia chłoniaków DLBCL już w 2 linii leczenia [3]. Terapia dotyczy pacjentów, potencjalnie kwalifiku jących się do leczenia z zastosowaniem autoHCT, z opornością pierwotną lub wczesnym nawrotem (<12 miesięcy) po leczeniu pierwszoliniowym (DLBCL, HGBL). W porównaniu do standardowego leczenia, jakim w tej grupie chorych jest chemioterapia ratunkowa zwykle oparta o cisplatynę oraz autoHCT, terapia axi-cel umożliwia uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi (83% vs 50%), remisji całkowitych (65% vs 32%), przeżycia wolnego od zdarzeń (ang. Event Free Survival, EFS; 2 lata: 41% vs 16%) i przeżycia całkowitego. Zastosowanie terapii axi-cel w drugiej linii daje lepsze wyniki niż w 3-ciej lub kolejnych. Badanie obserwacyjne ALYCANTE, a także dane z rzeczywistej praktyki potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii w drugiej linii także u chorych w podeszłym wieku i ze schorzeniami współistniejącymi, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia. Axicabtagen ciloleucel jest także zarejestrowany do leczenia postaci opornej/nawrotowej chłoniaka grudkowego. Badanie rejestracyjne w tym wskazaniu, ZUMA-5 (wieloośrodkowe, jednoramienne), wykazało wysoką skuteczność: całkowita odpowiedź (ang. Overall Response Rat, ORR) 94%, CR 79%, PFS (2 lata) 63,4% wśród chorych po co najmniej 3 liniach leczenia.
Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi, liso-cel, BMS) jest kolejnym produktem CAR-T anty-CD19 zarejestrowanym do leczenia chorych dorosłych z postacią nawrotową/oporną DLBCL, HGBL, PMBCL, DLBCL po transformacji chłoniaka o małej agresywności oraz chłoniaka grudkowego 3B. W badaniu rejestracyjnym TRANSCEND NHL 001, które dotyczyło pacjentów po co najmniej 2 liniach leczenia systemowego, terapii poddano 269 chorych. W okresie obserwacji 18,8 miesięcy odpowiedź uzyskano u 73% chorych, a CR u 53%. Przeżycie wolne od progresji (1 rok) wyniosło 44% dla całej populacji i 65% dla chorych z CR. Badanie 3 fazy TRANSFORM, w którym porównano liso-cel do terapii standardowej opartej o autoHCT, pozwoliło na rejestrację leku do leczenia chłoniaków agresywnych z komórek B w terapii drugoliniowej (DLBCL, HGBL, PMBCL, FL3B): ORR 87% vs 49%, CR 74% vs 43%, EFS (18 miesięcy) 52,6% vs 20,8% [4]. Badanie jednoramienne PILOT, a także dane real-life potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii u chorych w podeszłym wieku i ze schorzeniami współistniejącymi, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia. Liso-cel można także stosować w terapii chorych na chłoniaka grudkowego z opornością/nawrotem po 2 liniach leczenia (badanie TRANSCEND FL: ORR 95,7%, CR 73,4%). Lek ma ponadto rejestracje do leczenia chłoniaka z komórek płaszcza (TRANSCEND-MCL: ORR 85,3%; CR 67,6%) oraz przewlekłej białaczki limfocytowej/ chłoniaka limfocytarnego, z opornością lub nawrotem po co najmniej 2 liniach leczenia obejmującego inhibitory BTK i BCL-2 (badanie TRANSCEND CLL 004: ORR 45%, CR 20%, rejestracja FDA). Badania rejestracyjne i obserwacyjne z wykorzystaniem liso-cel potwierdzają nie tylko skuteczność terapii, ale także jej bezpieczeństwo, również w porównaniu do innych produktów CAR-T.
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus, brexu-cel, Gilead/Kite ) jest komórkową terapią genową zaaprobowaną przez FDA i EMA w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL; mantle cell lymphoma). U 68 dorosłych pacjentów, którym podano produkt KTE-X19 potwierdzono odpowiedź w 93%, a 67% osiągnęło remisję całkowitą (badanie ZUMA-2) [5]. Prognozowane przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite w perspektywie 1 roku wyniosły odpowiednio 61% i 83%. Do terapii kwalifikowani są pacjenci dorośli z chorobą oporną lub nawrotową, po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego, obejmującego inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona.
CAR-T w chłoniakach – powikłania po terapii
Leczenie limfocytami CAR-T wiąże się z unikalnym profilem toksyczności, który może ograniczać jego stosowanie.
Na podstawie badań rejestracyjnych i real-life do najczęstszych powikłań należą zespół uwalniania cytokin (CRS; Cytokine Release Syndrome); neurotoksyczność (ang. Immune Effector Cell-associated Neurotxicity Syndrome, ICANS); powikłania hematologiczne (ang. Immune Effector Cell-associated Hematotoxicity, ICAHT) oraz zakażenia, a także hipogam maglobulinemia, zespół hemofagocytarny (ang. Immune Effector Cell-associated Hemo phagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrom, IEC-HS), zespół rozpadu guza, reakcje alergiczne.
U większości chorych te powikłania są odwracalne, a leczenie prowadzi się w oparciu o wytyczne międzynarodowe [6,7,8]
ZOBACZ: DZIAŁANA NIEPOŻĄDANE CAR-T
Organizacja leczenia z wykorzystaniem komórek CAR-T
W Polsce jest obecnie 15 (w tym dwa pediatryczne) ośrodków certyfikowanych do stosowania terapii CAR-T. Aktualne wymagania dotyczące prowadzenia tego leczenia obejmują zgodę Poltransplantu, Krajowego Centrum Bankowania Komórek i Tkanek oraz dostawców technologii.
Ośrodek prowadzący terapię CAR-T musi dysponować wielospecjalistycznym zespołem obejmującym lekarzy różnych specjalności (hematolodzy, transplantolodzy, neurolodzy, anestezjolodzy, radiolodzy, patomorfolodzy), wykwalifikowane pielęgniarki, farmaceutów i diagnostów laboratoryjnych. Zespół ten powinien mieć doświadczenie w prowadzeniu immunoterapii i terapii komórkowej [9,10]. W strukturach takiego ośrodka powinna być Pracownia Aferezy oraz Bank Komórek i Zakład Inżynierii Genetycznej.
CZYTAJ: CAR-T W POLSCE
PIŚMIENNICTWO
- Shuster S, Bishop M, Tam C et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large lymphoma. N Engl J Med. 2019, 308:45-56.
- Neelapu S, Locke F, Bartlett N. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Eng J Med. 2017;377:2531-2544.
- Locke F, Miklos D, Jacobson C et al. Axicabtagene Ciloleucel as second-line therapy for Large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2022;386:640-654
- Abramson J, Solomon S, Arnason J et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023;141(14):1675-1684
- Wang M, Munoz J, Goy A et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020; 382:1331-42
- Gil L, Łojko-Dankowska A, Matuszak M. et al. CAR-T cell therapy – toxicity and its management. Acta Haematol Pol 2020; 51:6-10
- Yakoub-Agha I, Chabannon C, Bader P. et al. Management of adults and children undergoing chimeric antigen receptor T-cell therapy: best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE). Haematologica 2020; 105:1-20
- Rejeski K, Subklewe M, Aljurf M et al. Immune effector cell-associated hematotoxicity: EHA/EBMT consensus grading and best practice recommendations. Blood 2023;142(10):865-877
- Chomienne C, Sierra J, Einsele H, Jager U. EHA Guidance. The process of CAR-T cell therapy in Europe. 2019; 03:04.
- Dytfeld D, Łojko-Dankowska A, Matuszak M. et al. Road to clinical implementation of CAR-T technology in Poznan, Poland. Acta Haematol Pol 2020; 51:24-28
źródło: Raport Indywidualizacja terapii – podstawą optymalizacji leczenia pacjentów hematologicznych, maj 2026
PRZEJDŹ DO: CAR-T – STRONA GŁÓWNA
